بررسي موارد بيماري نوروفيبرماتور در بيمارستان­های امام حسين (ع) و مفيد طي سالهاي 79-1368

پيشينه و هدف:  بيماري نوروفيبروماتور، شايع‌ترين سندرم پوستي- عصبي، يك بيماري ارثي است که به صورت اتوزومي غالب منتقل مي‌گردد و به دليل ماهيت ديس‌پلاستيك و تمايل به ايجاد تومور در دستگاه‌هاي مختلف، قابل توجه است . اين مطالعه با هدف شناسايي علايم و عوارض اين بيماري در بيماران بستري شده در بيمارستان‌هاي امام حسين (ع) و كودكان مفيد تهران طي سال‌های 79-1368 انجام پذيرفت.

مواد و روش‌ها: مطالعه به روش بررسي داده‌هاي موجود بر روي پرونده‌هاي پزشکي بيماران بستري در مراكز فوق در مدت مزبور انجام شد. ويژگي‌هاي دموگرافيك، علت مراجعه، علايم و نشانه‌هاي بيماري و عوارض ناشي از آن از پرونده‌ها استخراج و ثبت گرديد. يافته‌ها با آمار توصيفي ارايه شدند.

يافته‌ها: در مدت مورد بررسي، 16 بيمار شامل 10 مورد  در بيمارستان مفيد و 6 مورد در بيمارستان امام حسين (ع) با اين تشخيص بستري شده بودند. نيمي از بيماران دختر و نيمي ديگر پسر بودند. ميانگين سن بيماران

6/5- + 6_/7 سال و دامنه سني 22-6 سال بود و 11 نفرشان كم‌تر از 10 سال سن داشتند.

شايع‌ترين علت مراجعه به ترتيب شامل ندول‌هاي متعدد زيرجلدي، بدشکلي ستون مهره‌ها، توده‌هاي مچ دست و گردن، ناتواني در راه رفتن، تشنج، سردرد، خارش، ناتواني در صحبت كردن، آتاكسي، ‌خون‌ريزي گوارشي و شايع‌ترين نشانه‌ها شامل لكه‌هاي شيرقهوه‌اي، نوروفيبروم و كك‌ومك بوده‌اند.

نتيجه‌گيري: احتمال وجود بيماري نوروفيبروماتوز در كودكاني كه دچار تومورهاي متعدد جلدي و لكه هاي پوستي غير قابل توجيه در سطح پوست ميباشند بايد مورد نظر قرار گيرد زيرا  تشخيص زودهنگام اين بيماران از انجام اقدامات تشخيصي و درماني نامناسب جلوگيري مي‌نمايد.

كلمات كليدي : نوروفيبروماتوز ، كودك

مقدمه

نوروفيبروماتوز يك بيماري ارثي است كه به صورت يك صفت اتوزومي غالب منتقل مي‌شود. اين بيماري به دليل ماهيت ديس‌پلاستيك و تمايل به ايجاد تومور در دستگاه‌هاي مختلف به ويژه پوست و دستگاه عصبي، قابل توجه است. نوروفيبروماتوز نتيجه يك ناهنجاري در تمايز ناودان عصبي و مهاجرت سلولي در طي مراحل اوليه تشکيل رويان (امبريوژنز) است.

اين بيماري نه تنها دستگاه عصبي مركزي و محيطي را گرفتار مي‌كند، بلكه پوست، استخوان، دستگاه غدد درون‌ريز، دستگاه گوارش و دستگاه قلب و عروق را نيز مي‌تواند درگير کند¹. در اين بيماري احتمال ايجاد بدخيمي و تومورهاي متعدد نيز وجود دارد².

شيوع اين بيماري، 30 تا 40 در 000_/100 گزارش شده است و در هر 2500 تا 3300 تولد زنده، انتظار يك مورد وجود دارد³. البته نوروفيبروماتوز داراي دو نوع كاملاً مجزا، شامل نوع 1 با شيوع 4000/1 و نوع 2 با شيوع 50000/1 مي‌باشد¹.

 اين بيماري از نظر نوروپاتولوژي؛ همراه با ديس‌پلازي، هيپرپلازي و نئوپلازي در پوست، استخوان، بافت غدد درون‌ريز، اعصاب و عروق خوني مي‌باشد و به دو شكل ژنتيكي شايع نوع 2و1 منتقل مي‌گردد.

كرايترياي تشخيصي براي نوروفيبروماتوز نوع 1 شامل لكه هاي شير قهوه ، نوروفيبروم ، كك و مك ، گليوم  عصب اپتيك ،ندول ليش ، ضايعه استخواني و  داشتن خويشاوندي درجه يك با بيمار مبتلا به نوروفيبروماتوز نوع يك و در نوروفيبروماتوز نوع 2 ،توده هاي دو طرفه عصب هشتم ، يا تومور يك طرفه عصب هشتم همراه با دو تا از موارد شامل نوروفيبروم ، مننژيوم ، گليوم ، شوانوم يا كدورت عدسي شكل زير كپسول خلفي چشم مي باشد .

.  به علاوه، مواردي از نوروفيبروماتوز قطعه‌اي نيز تشخيص داده شده‌اند كه در آن صورت، مشكل به يك قسمت از بدن محدود مي‌شود^3و1.

با توجه به اين‌كه بيماري نورفيبروماتوز شايع‌ترين بيماري گروه فاكوماتوزهاست، عوارض زيادي را براي بيمار به دنبال دارد⁴. اين تحقيق با هدف شناسايي علايم و عوارض بيماري فوق در بيماران بستري شده در بيمارستان‌هاي امام حسين (ع) و كودكان مفيد طي سال‌های 79-1368 انجام پذيرفت.

مواد و روش‌ها

مطالعه به روش بررسي داده‌هاي موجود بر روي پرونده‌هاي پزشکي بيماراني انجام شد که طي 10 سال مورد بررسي، با تشخيص نوروفيبروماتوز يا با شك به بيماري‌هاي ديگر كه منجر به تشخيص نوروفيبروماتوز شده بود، بستري شده بودند.

داده‌هاي مربوط به سن، جنس، سابقه بيماري خانوادگي، علت مراجعه، وجود لكه‌هاي شيرقهوه‌اي، كك‌ومك، نوروفيبروم، ندول ليش(lisch)، سابقه تشنج، ضايعه استخواني، گليوم بينايي، تومور CNS، درگيري عروقي، علايم عصبي، فشار خون بالا، نتايج راديوگرافي، نمونه‌برداري، آزمايش‌هاي غيرطبيعي، بيماري‌هاي همراه و عوارض ناشي از بيماري از پرونده‌ها استخراج و ثبت گرديدند. يافته‌ها با آمار توصيفی ارايه شدند.

يافته‌ها

در مدت مورد بررسي، 16 بيمار شامل 10 مورد  در بيمارستان مفيد و 6 مورد در بيمارستان امام حسين (ع) با تشخيص نوروفيبروماتوز بستري شده بودند که 8 بيمار، دختر و 8 بيمار، پسر بودند.

. توزيع سني بيماران در نمودار (1) آمده است و نشان مي‌دهد که 11 بيمار (معادل 8_/68 درصد) كم‌تر از 10 سال سن داشتند. ميانگين سن بيماران 6/5 - + 6_/7  سال با دامنه سني 22-6 سال بود.

هفت بيمار (معادل 8_/43 درصد) سابقه خانوادگي بيماري را داشتند. شايع‌ترين علت مراجعه، ندول‌هاي متعدد زيرجلـدي (8 مورد)؛ دفرميتي ستون فقرات (4 مورد)؛ توده‌هاي مچ دست و گردن، ناتواني در راه رفتن (بي‌حسي پاها، فلج اندام تحتاني) هر كدام 3 مورد؛ سردرد و تشنج هر كدام 2 مورد و علايم آتاكسي، خارش، ناتواني در صحبت كردن، هيدروسفالي، تومور لگن و مثانه و خون‌ريزي گوارشي هر كدام يك مورد بودند

جدول1- توزيع فراواني علايم باليني نوروفيبروماتوز در 16 بيمار مورد بررسي
 

بر اساس كرايترياي تشخيصي ذكر شده  كليه بيماران به عنوان نوروفيبروماتوز نوع 1 تشخيص داده شدند .

از نظر عوارض بيماري، بيش‌ترين عارضه شامل مشكلات چشمي (تورم اربيت، انحراف چشم، ضعف ديد و كوري) در 3 مورد، ناتواني در راه رفتن (بي‌حسي پاها و فلج اندام تحتاني) در 3 مورد، توده‌هاي مچ دست و گردن، تومور CNS، لگن و مثانه، فشارخون بالا و خون‌ريزي گوارشي، هرکدام يک مورد بوده‌اند. گليوم بينايي و درگيري عروقي در هيچ بيماري ديده نشد.

در 7 مورد، بيماران داراي علايم عصبي بودند كه شامل عقب‌ماندگي تكامل عصبي و نابينايي دوطرفه در يك مورد، عقب‌ماندگي ذهني و اختلال مخچه‌اي در يك مورد، افتادگي پلك در يك مورد، عقب‌ماندگي ذهني در 3 مورد و هيدروسفالي در يك مورد بوده است.

در 5 مورد، بيماران دچار ضايعات استخواني بودند که شامل استئوپوروز وكيفوز گردن به علت نوروفيبروم (يك مورد)، نامنظمي لبه قدامي دنده‌ها و نامنظمي برجستگي كلونوييد راست و باريك شدن ترقوه راست (يك مورد)، كيفوز توراكولومبار و تخريب زين‌تركي (يك مورد)، تخريب وسيع زين‌تركي و اسپينا بيفيدا (يك مورد)، كرانيوسينوستوز (craniosynostosis) و كيفواسكوليوز (يك مورد) بوده است.

يك بيمار فشار خون بالا داشت كه به درمان‌هاي معمولي پاسخ نداده بود ولي در سونوگرافي شكم، غدد فوق‌كليوي طبيعي بودند. دو بيمار سابقه تشنج داشتند كه به درمان‌هاي معمولي پاسخ داده بودند، يكي از آن‌ها درجاتي از عقب‌ماندگي ذهني و نيز آتروفي لوب فرونتال راست و چپ در CT- اسکن داشت و در مورد دوم، تصويربرداري طبيعي بود.

در عين حال در 3 مورد، تشخيص‌هاي اوليه تب روماتيسمي و تنگي كانال نخاعي مطرح شده بود كه بعد از جراحي و پيشرفت علايم، به ‌تشخيص درست رسيدند. در 8 نفر از بيماران تحت بررسي (معادل 50 درصد)، نوروفيبروم ديده شد كه در 4 مورد نمونه‌برداری انجام شده و تشخيص شوانوم داده شده بود.

از نظر نتايج پرتونگاري، كلسيفيكاسيون پراكنده در تنتوريوم و فالكس مغز، سيسترنا مگناي وسيع بدون توده فضاگير مغزي، دانسيته مخلوط در ناحيه سوپراسلار، كلسيفيكاسيون ظريف حاشيه‌اي، تخريب وسيع زين‌تركي و آتروفي لوب فرونتال بيش‌تر در سمت چپ؛ هرکدام يک مورد ديده شدند. در مواردي كه نمونه‌برداري از ضايعات به عمل آمده بود، در يك مورد نوروفيبروم و شوانوم و در 3 مورد نوروفيبروم گزارش شده بود .

بحث

در اين مطالعه، ميانگين سن بيماران 6_/7 سال بود و با توجه به اين‌كه 11 مورد در سن زير 10 سال تشخيص داده شدند، به نظر مي‌رسد که احتمال تشخيص نوروفيبروماتوز در تشخيص افتراقي پزشكاني كه مورد مراجعه بيماران بوده‌اند، قرار داشته است. در عين حال در 3 مورد، تشخيص‌هاي اوليه تب روماتيسمي و تنگي كانال نخاعي مطرح شده بود كه بعد از جراحي و پيشرفت علايم، به ‌تشخيص درست رسيدند.

اين بيماري به صورت اتوزوم غالب منتقل مي‌شود و مواردي از آن نيز به صورت جهش (50 درصد) روي مي‌دهند⁵.در اين مطالعه نيز معادل 7_/43 درصد موارد، والدين بيمار خويشاوند بودند. نسبت  ابتلا از نظر جنسيت در بيمارن مورد مطالعه برابر بوده است كه مشابه ساير مطالعات مي‌باشد.

از نظر نشانه‌هاي بيماري، در 5_/87 درصد بيماران، لكه‌هاي شيرقهوه‌اي و در 25_/31 درصد موارد، كك‌ومك و در 50 درصد بيماران، نوروفيبروم وجودداشته است.. وجود لكه‌هاي شيرقهوه‌اي، شاه‌علامت نوروفيبروماتوز است و تقريباً در 100 درصد بيماران وجود دارند.

اين لكه‌ها در بدو تولد وجود دارند ولي اندازه و تعداد آن‌ها طي زمان افزايش مي‌يابد. كك‌ومك در ناحيه زير بغل و مغبني، به قطر 3-2 ميلي‌متر ديده مي‌شود⁴. گاهي لكه‌هاي هيپرپيگمانته روي نوروم‌هاي مولتي‌پلكس قرار دارند كه در معاينه بيماران بايد به اين نكته توجه نمود¹.

در 8 نفر از بيماران تحت بررسي (معادل 50 درصد)، نوروفيبروم ديده شد كه در 4 مورد نمونه‌برداری انجام شده ودر 4 مورد تشخيص نوروفيبروم مطرح شده بود كه در يك مورد آن همراه با شوانوم بوده است .. نوروفيبروم‌ها داراي منشا اعصاب محيطي مي‌باشند، وجود اين تومورها گاهي باعث درد و تخريب پيش‌رونده عملكرد اعصاب مي‌گردد⁶.

در اين مطالعه، استئوپوروز از ضايعات استخواني و كيفوز گردن به علت تومور گردن ، نامنظمي لبه قدامي دنده‌ها و كلنوييد راست و كيفواسيكوليوز لومبار و تخريب وسيع زين‌تركي، اسپينا بيفيدا و كرانيوسينوستوز و ضايعات استخواني ستون فقرات ديده شد.

. ضايعات استخواني در نوروفيبروماتوز طيف وسيعي را از پسودوآرتروز مادرزادي⁷، اختلالات ديستروفيك ستون مهره‌اي به علت نوروفيبروماتوز كه نياز به جراحي قوس قدامي و خلفي دارند⁸ تا افزايش رشد يك اندام به طور مادرزادي را شامل مي‌شود^9و4.

در اين مطالعه، يك مورد كوري دوطرفه و دو مورد استرابيسم، يك مورد افتادگي پلك و 3 مورد ندول ليش وجود داشت و در CT- اسكن انجام شده، در يك مورد تورم بافت نرم اربيت مشاهده شده بود. در مطالعه Illgren و همکاران در 89 بيمار، 87 مورد گليوم اپتيك مورد بررسي قرار گرفتند که محل آن بيش‌تر در اطراف عصب اپتيك و مخچه و اطراف بطن سوم بود¹⁰. در مطالعه توسط آ قاي  Haltگليوم اپتيك در 23% بچه هاي مبتلا به نوروفيبروماتوز ديده شده بود در حاليكه اين نسبت در مطالعه آقاي Huson 4/2% بوده است ،بنابراين شيوع اين  تومور در مطالعات مختلف متفاوت است .¹

البته مشاهده دانسيته مخلوط در ناحيه سوپراسلار و تخريب وسيع زين‌تركي، حاكي از وجود تومور CNS است كه مي‌تواند گليوم نيز باشد که در يك بيمار منجر به كوري دوطرفه شده بود ولي  بدليل عدم  همراهي با نوروم اكوستيك بيمار در گروه نوروفيبروم نوع 1 قرار گرفت .¹

وجود نوروم‌هاي پلكسي‌فرم در ناحيه اربيتال و پري‌اربيتال در اين بيماران باعث پرويتوز مي‌گردد كه در بيماران ما وجود نداشت¹¹. وجود تومورهاي مسير بينايي، با هيدروسفالي انسدادي همراه است كه باعث كوري در بيماران مي‌گردد¹². وجود ندول‌هاي ليش Lisch(هامارتوم عنبيه) در صورت وجود لكه‌هاي شيرقهوه‌اي، تشخيص را تاييد مي‌كند و تقريباً در 10 درصد بيماران زير 6 سال و 100 درصد بيماران در سن 20 سال و بيش‌تر وجود دارد¹. در مطالعه حاضر اين ندول‌ها در 3 مورد (معادل 75_/18 درصد) وجود داشت.

ديسپلاري استخوان اسفنوييد، نازك شدن استخوان‌هاي دراز و اسكوليوز به عنوان شايع‌ترين تظاهر ارتوپدي نوروفيبروماتوز مطرحند⁴. كنگره‌دار شدن قسمت خلفي جسم مهره به علت اتساع سخت شامه كه ، بر روي جسم مهره فشار وارد مي‌کند، ايجاد ميگردد¹⁰.

در اين مطالعه تومورهاي CNS در 2 مورد، عقب‌ماندگي تكامل عصبي و هيدروسفالي در يك مورد، تشنج در 2 مورد و آتاكسي در يك مورد مشاهده شد. وجود تشنج، احتمال بروز تومور مغزي را مطرح مي‌كند كه در اين دو بيمار كه به علت تشنج مراجعه نموده بودند، ديده نشد. CT- اسکن اين 2 بيمار، در يك مورد، طبيعي و در مورد دوم، آتروفي لوب فرونتال را نشان داد.

. وجود حملات صرعي كانوني يا ژنراليزه مي‌تواند در دوران كودكي ظاهر شود که در 7 درصد بيماران مورد مطالعه Huson مشاهده گرديد که برخي از آن‌ها در EEG، نماي هيپس‌آريتمي داشتند¹⁰. در صورت شك به وجود تومور، انجام MRI  در حالت weighted 2T مي‌تواند  تشخيصي باشد كه حتي در صورت عدم وجود تومور مناطق با افزايش دانسيته را در مغز نشان مي دهد كه در طول زمان تمايل به ناپديد شدن دارند.⁴ وجود خارش در يك بيمار بدون همراهي با عارضه خاصي مشاهده شد. Johnson نيز در مطالعه‌اي يك مورد بيمار مبتلا به نوروفيبروماتوز را با خارش لوكاليزه به علت تومور نخاعي گزارش نموده بود¹³.

فشار خون بالا در يك بيمار ديده شد ولي در سونوگرافي شكمي وي تومور يا توده خاصي در ناحيه غده فوق‌كليه ديده نشد. هيپرتانسيون اين بيماران مي‌تواند ناشي از تنگي عروق كليه به علت فئوكروموسيتوم باشد⁴. در مطالعات اخير، كاهش ترشح هورمون رشد در اين بيماران ثابت شده و درمان آن‌ها با هورمون رشد باعث افزايش ميزان رشد شده بود و مشخص شد كه اختلالات غدد درون‌ريز، در بيماران مبتلا به نوروفيبروماتوز و گليوماي کياسماي هيپوتالاموسي وجود دارد و در مواردي كه درمان محافظه‌کارانه ، بدون جراحي  انجام شده بود، شدت اختلالات كم‌تر بود.¹⁴

يكي از بيماران مورد مطالعه، خون‌ريزي گوارشي داشت كه همراه با کم‌خوني هيپوكروم ميكروسيتر بوده است ولي در يك مطالعه در كشور تايوان، كودك 10ساله‌اي را با خون‌ريزي گوارشي، گزارش نمودند كه دچار تومور ليوميوم در پروگزيمال ژژنوم بوده است ، اين تومور معمولاً‌ در كودكان ديده نمي‌شود¹⁶.

نتيجه‌گيري

توجه به كرايترياي تشخيصي اين بيماري بخصوص در بيماراني كه لكه هاي شير قهوه دارند بسيار حائز اهميت ميباشد ، در صورت تشخيص بيماري نوروفيبروماتوز در يك كودك احتمال  يافتن نشانه هاي بيماري در ساير افراد خانواده بدليل طبيعت ژنتيك آن وجود دارد و با وجوديكه تشخيص زودرس نميتواند از ايجاد علائم بعدي جلوگيري كند ، انجام آزمايشات مكرر بصورت تصوير برداري مي تواند در يافتن تومورها و درمان زودرس آنها موثر باشد كه در پروگنوز بيماري موثر است . ¹
انجام مطالعات گسترده‌تر در رابطه با علايم و عوارض بيماران مبتلا به نوروفيبروماتوز باعث انجام درمان صحيح و به موقع در اين بيماران خواهد شد و در صورت تشخيص، انجام مشاوره ژنتيك در مورد پيش‌آگهي فرزندان آينده آنان بايد حتماً انجام شود*.

نوروفيبرماتور در موقع تولد فقط علائم استخواني دارد.

منابع

1.    Berg-BO . Neurocutaneous syndroms. In: Swaiman Kenneth F. Pediatric  neurology. 3rd ed. St Louis: Mosby , 1994.

2.    Neville HL. Seymur-Dk , Slopis-J , Gill-BS , Moore-BD , Lally-KP , Andrassy-RJ  The role of surgery in children with neurofibromatosis. J-Pediatr-Surg.2001;36:25-29.

3.     Developmental diseases of the nervous system .chapter 38. Adams-R , Victor-M ,  Allan-HR . Principles of Neurology. 6th ed. New York: McGrow Hill, 1997.

4.    Haslam-RHA .the nervous system , part 26. In: Behrman-R, kliegman-R , Robert, Jenson-B. Nelson textbook of pediatrics. 16th ed. Philadelphia.W.B. Saunders, 2000.

5.    Gold-AP. Neurocutaneous disorders. In: Rowland-LP. Merrit’s textbook of neurology. 9th ed. Baltimore: William’s & Wilkins, 1995.

6.    Bodensteiner-JB.pediatric neurology, Pediatric clinics of North America. W.B. Saunders, 1992; 39(2):600-607

7.    Keret-D, Bollini-G, Dungl-P, Fixsen-J , Grill-F , Hefti-F , Ippolito-E , Romanus-B . The fibula in congenital pseudoarthrosis of the tibia: the EPOS multicenter study. J Pediatr-Orthop –B , 2000;9(2):69-74.

8.    Parisini-P, Di Silestre-M, Greggl-T, Paderni-S , Cervellati-S , Savini-R . Surgical correction of dystrophic spinal curves in neurofibromatosis: a review of 56 patients. Spine 1999;24(21):2247-2253.

9.    Turra S, Santini S, Gagnani G, Jacopetti T. Gigantism of the foot: our experience in seven cases. J Pediatr Orthop 1998;18(3):337-345.

10.          Huson-SM. Neurofibromatosis.In: Swash M. Clinical Neurology. Churchill Living Stone; 1991.

11.          Sindhu-K, Downie-J, Gabrial-R , Martin-F . Aetioliogy of childhood proptosis. J Pediatr-Child-Health 1998;34(4):374-379.

12.          Shuper-A, Korneich-L. Visual pathway tumors and hydrocephalus.Pediatr- Hematol Oncol 2000;17:463-468.

13.          Johnson-RE, Kanigsberg-ND, Jimenez-CL . localized pruritus, a presenting  sysptom of a spinal cord tumor in a child with features of  neurofibromatosis. J Am Acad- Dermatol.2000;43(5pt2):958-961.

14.          Howel-SY, Wilton-P, Lindberg-A, Shalet-SM.Growth hormon and  neurofibromatosis. Horm-Res.2000;53 (suppl):170-176.

15.          Collet  Solberg-PF, Sernyak-H, Satin smith-M , Katz-LL , Sutton-L , Mlloy-P , Moshang-TJR . Endocrine outcome in long term survivors of low grade hypothalamic chiasmatic glioma. Clin-Endocrinol- Oxf .1997;47(1):79-85.

16.          Chu-MH, Lec-HC, Shen-EY, Wang-NL , Yeung-CY , Chen-BF , Shih-SL . Gastrointestinal bleeding caused by leiomyoma of the small intestine in a child with neurofibromatosis. Eur-J-Pediatr .1999;158(6): 460-462.