پروفسور محمد حسین سلطان زاده

      استاد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی
     متخصص کودکان ونوزادان
طی دوره بالینی عفونی از میوکلینیک آمریکا
دبیر برگزاری کنفرانس های ماهیانه گروه اطفال
 دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

 اقای دکتر نادر ممتازمنش
فوق تخصص خون اطفال
عضو هیئت علمی دانشگاه
به اتفاق اعضای هیئت علمی بیمارستان لقمان

معرفی کیس:

دکتر زندی رزیدنت بیمارستان لقمان

 

دکتر فائقه علی زاده رزیدنت بیمارستان مفید

دکتر سید رامین مدنی رزیدنت بیمارستان امام حسین

دکتر نوید نمازی رزیدنت بیمارستان شهدا

اقای دکتر نادر ممتازمنش

فوق تخصص خون اطفال

عضو هیئت علمی دانشگاه
به اتفاق اعضای هیئت علمی بیمارستان لقمان

پاسخ :

تشخيص هاي افتراقي:

كودك در اولين مراجعه تب و گلودرد داشته است و با مراجعه سرپايي به پزشك و تشخيص فارنژيت استرپتوكوكي پني سيلين دريافت مي‌كند ولي تب بيمار قطع نمي شود. از بيمار CBC و ESR چك  مي‌شود كه نشانگر لكوسيتوز، نوتروپني و ESR بالا مي باشد. نوتروپني به عنوان يك علامت آزمايشگاهي بيمار جهت برخورد تشخيصي با بيماري وي انتخاب مي گردد.

در شيرخوران از 2 هفتگي تا يكسالگي تعداد مطلق نوتروفيل (ANC)كمتر از 1000 cells/mm3 و پس از اين سن كمتر از 1500 cells/mm3 نوتروپني تلقي مي گردد. البته اين عدد مربوط به سفيد پوستان است و در سياه پوستان تعداد200-600/mm3 كمتر از آن مي باشد .

در بررسي علل نوتروپني به دو گروه اصلي از عوامل برخورد مي‌كنيم . در گروه اول نقائص داخلي   (Intrinsic Defects ) قرار مي گيرند و شامل بيماري هايي مانند ديس ژنزي رتيكولر،   نوتروپني سيكليك،  نوتروپني  شديد  مادرزادي   (.Kostmanns Syn) ،  سندرم

 شواخمن – دياموند ، چدياگ –هيگاشي، نوتروپني فاميليال خوش خيم و آنمي‌هاي آپلاستيك ( مادرزادي يا اكتسابي ) است.

 در اين كودك  با توجه به اينكه قبل از اين بيمار مشكل مهمي دال بر نوتروپني  نداشته است و بعدا" هم با درمان مشكل نوتروپني وي برطرف شده است اين علل مطرح نمي‌شود.

در گروه دوم عوامل خارجي (Extrinsic Factors ) قرار مي‌گيرند  و شامل مواردي مانند عفونت، داروها، بيماري ها وعلل اتوايمون، نوتروپني همراه بيماريهاي متابوليك، كمبودهاي تغذيه‌اي، پركاري طحال و انفيلتراسيون مغز استخوان است.

شايعترين علت نوتروپني گذرا در كودكان عفونتهاي ويروسي است. ويروسهايي كه بطور شايع نوتروپني ايجاد مي كنند عبارتند  از EBV, CMV  ، هپاتيتA وB ، HIV ، انفلوانزاي A  و B ، سرخك،  RSV، پارو ويروس B19  ، سرخجه و آبله مرغان. در عفونت هاي ويروسي نوتروپني در 24 تا 48 ساعت اول بيماري ايجاد مي‌شود و ممكن است 3تا 6 روز باقي بماند. همچنين عفونتهايي مانند تيفوئيد، پاراتيفوئيد، سل، بروسلوز، تولارمي و عفونتهاي باكتريايي هم ميتوانند با نوتروپني همراه باشند. سپسيس از علل جدي‌تر نوتروپني است كه بطور شايعتر در عفونتهاي باكتريايي نوزادان مشاهده مي گردد.

بيمار ما با تب و ESR بالا مراجعه نموده است. علائم باليني بيمار و ESR خيلي بالا به ضرر عفونتهاي ويروسي است و با عنايت به شرح حال و اتفاقات بعدي و بخصوص  CBC بعدي كه نوتروفيل را صفر گزارش كرده‌اند و كودك دچار پان سيتوپني شده است بدون اينكه علائم سپسيس شديد را نشان دهد در نتيجه علل عفوني براي ايجاد نوتروپني بطور اوليه در اين بيمار مطرح نمي‌شود.

با در نظرگرفتن پان سيتوپني در مراجعه سوم كودك و بزرگي كبد و طحال انفيلتراسيون مغز استخوان در راس تشخيص‌ها قرار مي‌گيرد كه ميتواند به علت بدخيمي‌ها ( لوسمي، لنفوم و تومورهاي ساليد ) ، بيماريهاي گرانولوماتو، بيماريهاي ذخيره‌اي ليزوزومي و يا استئوپتروزيس باشد. راديوگرافي ريه شواهدي دال بر استئوپتروزيس را نشان نمي‌داد و براي تشخيص قطعي بقيه موارد انجام آسپيراسيون مغز استخوان ضروري مي شود. البته با توجه به اندازه كبد و طحال ،شيوع بيماري ها ، سابقه فردي و خانوادگي بيمار ومشاهده سلولهاي لنفوسيت نارس در خون محيطي در اين كودك تشخيص اول (ALL)  Acute Lymphoblastic Leukemia بود كه بررسي موفولوژي مغز استخوان و CD ماركرهاي سلولهاي مغز استخوان آن را تائيد كرد و كودك با اين تشخيص تحت شيمي درماني قرار گرفت.

سير بيماري:

كودك در طول قسمت اعظم درمان اينداكشن هم نوتروپني داشت ولي در پايان درمان اينداكشن مغز‌استخوان به رميسيون كامل رفت و CBC  طبيعي شد.

كودك در اوايل شيمي درماني مرحله Consolidationدچار تشنج مي‌شود كه در بررسي تصويربرداري(MRI)  از مغز متوجه ضايعاتي در نسج مغز همراه ادم مي‌شويم.

Intra axial mass lesion with mild vasogenic edema and hemorrhage ) (

احتمال درگيري لولميك  CNS و يا عفونت مطرح مي‌شود. كودك تب واضح نداشته  و بررسي CSF هم نرمال بوده است. باتوجه به زمان بروز اين ضايعات و طبيعي بودن CSF درگيري لوكميك  CNS براي كودك بسيار كمتر مطرح است و درگيري عفوني CNS‌ و از جمله عفونتهاي قارچي در راس تشخيص‌ها قرار مي‌گيرد. براي بيمار درمان آنتي بيوتيكي شروع مي‌شود. و نمونه برداري از ضايعات مغزي با استفاده از تكنيك استرئوتاكسي در بيمارستان شهداي تجريش انجام مي‌شود. تشخيص پاتولوژيست باتوجه به مورفولوژي ضايعات عفونت با آسپرژيلوس گزارش مي‌شود. براي بيمار درمان با آمفوتريسين B داخل وريدي و Vuriconazole خوراكي انجام مي‌شود كه با بهبودي قابل توجه علائم باليني ضايعات مغزي در  MRIپس از دوماه از درمان همراه است.

تشخيص نهايي :

(ALL) Acute Lymphoblastic Leukemia

همراه با آسپرژيلوزيس CNS

عکسهای بیمار بعد از درمان

 

معرفی کیس:

دکتر زندی

رزیدنت بیمارستان لقمان

تشخیص های افتراقی:

دکتر فائقه علی زاده

 رزیدنت بیمارستان مفید

دکتر سید رامین مدنی

رزیدنت بیمارستان امام حسین

دکتر نوید نمازی

 رزیدنت بیمارستان شهدا

دکتر فائقه علی زاده

 رزیدنت بیمارستان مفید

Problem List

Recurrent  Fever

Neutropenia

Hepatomegaly

Elevation of ESR

Abcess & Multiple rim enhancing lesions in Brain

Low serum IgM

 

 

Recurrent Infections
 Evaluation

History

Physical examination

Family History

Investigations

Serum IgM : Low &    Neutropenia   

Serum IgA, IgG : Normal

Differential Diagnosis Of Febrile neutropenia

Infection         30-40%

Malignancies    20-25%

collagen-vascular disease      10-20%

Miscellaneous     15-20%

drugs (barbiturates, antibiotics, antihypertensives, antiarrhythmic, phenytoin, antihistamine, salicylates, cimetidine, bleomycin, allopurinol),

Factitious,….

 

Undiagnosed      10-15%

 

Initial Evaluation in Fever/Neutropenia

ENT(sore throat)

Dental sepsis

Mouth ulcers

focus on lungs,

 

perirectal region (no rectal exam)

 

Skin sores (gluteal Abcess)

GI 

Laboratory examination:

CBC, diff (biCytopenia)

U/A:NL, U/C:Neg

blood cultures: Neg

PBS

ESR (increased)

CXR

LP

wound cultures when appropriate ??

Differential Diagnosis Of Febrile neutropenia

Infection         30-40%

Malignancies    20-25%

collagen-vascular disease      10-20%

Miscellaneous     15-20%

drugs (barbiturates, antibiotics, antihypertensives, antiarrhythmic, phenytoin, antihistamine, salicylates, cimetidine, bleomycin, allopurinol),

Factitious,….

 

Undiagnosed      10-15%

Malignancies commonly associated with Fever

Hodgkin’s disease

Non-hodgkin’s lymphoma

Renal cell carcinoma

Hepatoma

Colon carcinoma

Atrial myxoma

Leukemia

 

 

Diagnostic Testing

ESR

If elevated → significant inflammatory process

Greatest use in establishing a serious underlying disease, … esp. if v. high → ESR > 100 mm/h

   

 

Differential Diagnosis Of ESR Rising

ESR esp. if v. high → ESR > 100 mm/h

 is elevated in:

Bacterial Infection( Tuberculosis)

Neoplasm

Immunological-mediated inflammatory states

        ( m myeloma \ temporal arteritis )

 

Differential Diagnosis Of Low IgM

Multiple Myeloma

Some inherrited immune disease

Some types of Lukemia

 

 

 

 

Lukemia

ALL        77%

AML       11%

CML       2-3%

JCML      1-2%

Clinical Manifestations

Anorexia

Fatigue

Irritability

Intermittent  Low grade  Fever

Thrombocytopenia    75%

Hepatosplenomegaly     30-40%

CNS symptoms    5%

Diagnosis

Bone Marrow  Aspiration

 

Don’t Forget

Early Diagnosis

 

دکتر سید رامین مدنی

رزیدنت بیمارستان امام حسین

 

IN THE NAME OF GOD

History of patient

The girl, 2y :

1th hospitalization:  prolonged fever, neutropenia, high ESR

2th hospitalization: fever, gloteal abscess,hepatomegaly, neutropenia, anemia, thrombocytopenia,high  ESR, low IgM, high LDH

3th hospitalization: fever,partial seizure, brain lesion(abscess), anemia, high ESR, chest infiltration

The following features should lead to suspicion of an immunodeficiency

 

 

 • Six or more new infections within 12 months

 

 • Two or more serious sinus infections or pneumonias within one year

 

 • Two or more episodes of sepsis or meningitis

 

 • Two or more months of antibiotics with little effect

 

 • Need for intravenous antibiotics and/or hospitalization to clear infections

 

 • Failure to gain weight or grow normally

 

 • Resistant superficial or oral candidiasis

 

 • Recurrent tissue or organ abscesses

The following features should lead to suspicion of an immunodeficiency

 

 

 • Infection with an opportunistic organism

 

 • Complications from a live vaccine

 

 • Family history of immunodeficiency or unexplained early death

 

 • Unexplained autoimmunity

 

 • Lymphopenia in infancy

Immunodeficiency

Immunodeficiency may be primary or secondary.

 

Secondary immunodeficiencies usually occur well after infancy while most primary immunodeficiencies are inherited and present during the first years of life.

Primary immunodeficiencies

overall incidence: 1 in 10,000

prevalence :1 in 2000 children

More than 150 disorders have been characterized.

Primary immunodeficiencies most often affect B cell function.

The type and pattern of recurring infections depend on which components of the immune system are affected .

three-fourths of the primary immunodeficiencies are caused by an antibody (B cell) deficiency or a combined antibody plus cellular (T cell) abnormality

Primary immunodeficiencies

Age of onset

Growth and development

Immunization history

PMH

Family history :

similar diseases, recurrent infections,

unexplained death, or autoimmune disease

Secondary immunodeficiencies

 Secondary immunodeficiencies are more common than primary immunodeficiencies.

Over 50 disorders leading to secondary immunodeficiency have been identified.

secondary immunodeficiencies more often affect T cells (the cellular system).

secondary immune dysfunction leads to an increased incidence of infection and malignancy, and the occurrence of autoimmune disease.Infection and malignancy can leads to immunodeficiency.

Secondary immunodeficiencies

�        infection

Viral infection

HIV, AIDS

Measles

Herpes viruses

Bacterial infection (superantigens)

Mycobacterial infection

Parasitic infection

fungal infection

 

Secondary immunodeficiencies

Malignancy

Hodgkin's disease

Non hodgkin’ disease

    leukemia(ALL,AML)

Solid tumors

Disorders of biochemical homeostasis

Diabetes mellitus

Renal insufficiency/dialysis

 

Secondary immunodeficiencies

Hepatic insufficiency/cirrhosis

Malnutrition

Autoimmune disease

 Systemic lupus erythematosus

Rheumatoid arthritis

Trauma

Burns

 

 

Secondary immunodeficiencies

Immunosuppressive therapy

 

- Cytotoxic chemotherapy for malignancy

- Treatment of autoimmune disease

- Bone marrow ablation prior to transplantation

- Treatment or prophylaxis of graft vs. host disease

following bone marrow transplantation

- Treatment of rejection following solid organ

transplantation

 

    

Secondary immunodeficiencies

Environmental exposure

Radiation

Ionizing

Ultraviolet

Toxic chemicals

Other  

Stress

Asplenia/hyposplenism

Allogeneic blood transfusion

 

 

Positive findings

Prolonged fever                           neutropenia  

Hepatomegaly                              anemia

Seizure                                         thrombocytopenia

Multiple lesions in brain              high LDH

abscess in two organs                       low IgM 

Reccurent infections                        high ESR                                                                            

 

DDx:

1.Secondary immunodeficiencies:

- malignancy(pancytopenia, rapid

onset, high LDH, high ESR, hepatomegaly)

 

leukemia( ALL, AML)

solid tumor( with marrow involvment): 

neuroblastoma, rhabdomyosarcoma

        

- infection:

 viral( HIV )

 bactrial

fungal ….

 

  

 

 - collagen vascular diseases

 

 - Drugs

 

 

Tanks for your attention

دکتر نوید نمازی

 رزیدنت بیمارستان شهدا

In The Name Of God

Case  presetation

A 2 y/o girl was referred to our hospital with fever and right gluteal area pain and swelling

 

 

18 days ago she had sore throat and a physician prescribed penicilline 6.3.3  IM but her fever continued for 5 days and she was treated with ceftriaxone IV for 5 days  in hospital 

 

Laboratory tests were done

Lab tests

WBC: 11170      PMN: 12.7%          Lymph:81%

Hb:12.8               Hct:33.9             MCV: 77.6

                                 MCHC:37.8        RDW:11.7

PLT:279000

 

ESR:84

CRP:Negative

 

The fever discontinued during hospital admission and the patient discharged with good condition

2 days later her parents noticed fever , inflammation and pain at injection site and with diagnosis of abccess formatin , drainage was done in the hospital.

Laboratory test were done

Lab tests

WBC:13000       PMN:0%          Lymph:93.2%

Hb:9.5               HCT:28               MCV:81.4                           MCH:27.6          MCHC:33.9

PLT:77000

ESR:39               CRP:1+

BUN:10               Cr:0.6        Na:136      K:4.2

PT:12.5                PTT:21                INR:1

 Past  Medical  History

First child , full term, no history of  asphyxia and icter , her mother had no history of miscarriage

she had an addmission because of  diarrhea and vomiting few months before

No history of drug sensitivity

Parents are not related

Growth Indexes

 

Birth           wt: 3500     HC:32                                                           HL:50

 

 

2Yrs             Wt: 12000     HC:47             HL:92   

Vital signs

BP:110/90

 

PR:100

 

RR:28

 

AT:37.3

Physical Examination

The patient is conscious , not pale, not icteric

Head, neck, eyes, ears , nose and throat are normal

No deformity and retraction  in chest exam and heart and lung ausculation is normal

No lymphadenopathy , liver is palpated 2 cm  below costal margin, no distension in abdomen

Extrimities are normal

Other tests

PBS: Anisocytosis , Microcytic, Hypochrome, Ovalocytosis

 

CSF/A:    WBC:0     RBC:0      Pr:23  LDH:205  GLU: 64    CSF/C: Negative

 

B/C: Negative     U/C:Negative    U/A:Normal

SGOT:13       SGPT:14           ALKP: 232

LDH:1859        serum IgM:Low

 

Chest X-Ray

Heart and mediastinum are normal

 

No infiltrative lesion in lungs

 

No pathologic finding in bones and soft tissue of thorax

Abdominal Ultrasonography

Liver is larger than normal (104 mm), intra and extrahepatic bile ducts, potal and hepatic veins have normal diameter, gallbladder has normal wall thickness and has no stone

Spleen has normal echo(110 mm) ,pancreas has normal diameter and echo

Left kidney(70mm)  ,  Right kidney(62mm) , no lesin, stone, stasis, Bladder is normal

Right gluteal area has no finding in favor of abcess , fat tissue around drain is echogen

2 months later

Patient had fever and jerking movements in left  limbs and left deviation in eyes, without loss of conciosuness,  20 minutes duration , 2 times in a day

In neurologic examination, babinski sign was detected in left foot

Lab tests

WBC: 6000         PMN:53%      Lymph:43%

Hb:9.2                MCV:88   

PLT: 392000     

PBS: Anisocytosis, Microcytic, Hypochrome , Poikilocytosis

Blood Biochemistry: Normal

ESR: 107     CRP: Negative

GALACTOMANAN(serum): Negative

Chest X-Ray

 Paracardiac and parahilar opacity in right side and in lesser degree in left side in favor of infectious infiltration

Brain MRI with/without contrast and Brain CT

Intra axial mass lesion with mild vasogenic edema and hemorrhage at right frontal  lobe

Prominency of brain sulci and ventricular system

No obvious midline shift

Multiple rim enhancing lesions in right  frontal and left occipital lobe

First admission

Fever

 Neutropenia    (PMN=1418)

  ESR:84                

 CRP :Neg

Second Admission

Fever+ Hypertension + Pancytopenia                       ( severe neutropenia)  +    LDH

 

BMB + BMA?

Third admission

Fever + Focal seizure

ESR :82( corrected ESR)

CRP:NEG

Bilateral Parahilar, paracardiac infiltration

Multiple  rim  enhancing  lesions in brain imagings

Approach

Neutropenia

Infections 

Sepsis

Drug

 Auto immune (ANI)

Cyclic neutopenia

Schwachman - Diamond syndrome

Chronic neutropenia ( severe, benign)

GSD (type 1b)

Bone marrow infiltration ( Leukemia, Neuroblastoma, Rhabdomyosarcoma, Lymphoma)

 

Multiple Ring Enhancing Lesions

Fungal and parasitic infections

Metastasis

Primary Lymphoma

TB

Demyelinating disorders

Abccess

 

Immunodeficiency

                   +

Multiple brain  lesions and lung infiltration

 

 

 

 

Hematologic Malignancy?

                 

Opportunistic infections?

 

Hematologic malignancy

Leukemia

Neuroblastoma

Lymphoma

 

Opportunistic infectionc

Toxoplasmosis

Aspergilosis

Candida

…………..