پروتكل پي گيري مادران در تست كوآد ماركر

سندرم داون با شيوه 1 به 700 در زايمان منتج به تولد نوزاد زنده ، به عنوان شايع ترين اختلال كروموزومي شناخته مي شود. از آنجا كه انجام تست هاي تشخيص سندرم داون براي تمام مادران باردار امكان پذير نيست ، از سال ها پيش تست هاي غربالگراي براي تشخيص مادران داراي ريسك بالا ابداع شده است. با استفاده از اين تست ها مادران در معرض ريسك بالا شناسايي و براي انجام تست هاي تشخيصي معرفي مي گردند. از آنجا كه 80% موارد سندرم داون در مادران زير 35 سال بروز مي كند ، كالج متخصصان زنان و زايمان آمريكا (ACOG)‌ اكيداً توصيه مي كند كه تست هاي غربالگراي سندرم داون براي تمام مادران باردار انجام شود.

امروزه رايج ترين تست غربالگري سندم داون كه در بسياري از كشورهاي دنیا به صورت ملي بر روي تمامي مادران باردار انجام مي پذيرد ، تست كوآد ماركر است. اين تست داراي نرخ تشخيص حدود 80 – 75% است كه نسبت به نرخ تشخيص تست تريپل ماركر (70 – 65% ) ، 10% بيشتر است. پروتكل پي گيري مادران ، پس از به دست آمدن نتايج غربالگراي تست كوآدماركر به شرح زير است.

پي گيري نتايج تريزومي 21 :

ريسك تفكيك كننده اي كه براي تفكيك بيماران داراي ريسك نرمال و ريسك بالا در تست كوآد ماركر تعريف شده است ، ريسك 250 :‌ 1 است. با در نظر گرفتن اين ريسك تفكيك كننده تست كوآد ماركر نرخ تشخيص حدود 80% و نرخ مثبت كاذبي برابر 5% خواهد داشت. در صورتي كه ريسك تفكيك كننده را به 300 :‌ 1 تقليل دهيم نرخ تشخيص تست كوآد ماركر به 85% افزايش مي يابد ، اما نرخ مثبت كاذب آن نيز 10% مي گردد. از اين رو در كشورهاي مختلف بر حسب بودجه اي كه براي طرح هاي ملي غربالگراي در نظر گرفته مي شود ، ريسك هاي تفكيك كننده مختلفي انتخاب مي گردد. در ايران با توجه به نبود هر گونه برنامه و بودجه دولتي براي انجام غربالگري سندرم داون 1:250 به عنوان ريسك تفكيك كننده انتخاب شده است. انتخاب ريسك هاي بالاتر از 1:250 (1:200 يا 1:150)‌ به علت كاهش شديد نرخ تشخيص پيشنهاد نمي گردد. توصيه مي شود كه قبل از انجام تست كوآد ماركر حتماً يك سونوگرافي براي تعيين دقيق سن جنين انجام گيرد.

در صورتي كه نتيجه تست كوآد ماركر براي تريزومي 21 كمتر از ريسك تفكيك كننده باشد ( 1:250 <) مي توان گفت غربالگري سندرم داون پايان پذيرفته است و لازم نيست تا بررسي بيشتري بر روي مادر انجام شود. در صورت تمايل پزشك ، مادراني كه در معرض ريسك تا 1:300 باشند مي توانند مورد بررسي بيشتر سونوگرافي ، از نظر ماركرهاي سونوگرافي سندرم داون و تأييد مجدد سن بارداري قرار گيرند. مادرهاي سونوگرافي متعددي (نظير Nuchal Fold بيش از 6 ميلي متر با نرخ تشخيص حدود 45% ، هايپوپلازي بند مياني انگشت كوچك دست با نرخ تشخيص 60% ، كاهش طول لاله گوش با نرخ تشخيص 55% و غيره )‌براي غربالگري سندرم داون در سه ماهه دوم وجود دارد لازم به ذكر است ، ماركرهاي سونوگرافي نيز تماماً ويژه غربالگري هستند و هيچ يك از آنها ماركر تشخيصي به حساب نمي آيد.

در صورتي كه ريسك مادر بيش از 1:250 باشد لازم است تا سن بارداري مادر مجدداً تأييد شود بدين معني كه اگر براي مادر سونوگرافي انجام نشده باشد ، يك سونوگرافي براي تعيين دقيق سن جنين انجام مي شود و در صورتي كه قبلاً سونوگرافي انجام شده باشد بايد از دقيق بودن سن بارداري مادر ، ولو با انجام يك سونوگرافي ديگر ، اطمينان حاصل شود. اگر پس از سونوگرافي ، سن جنين كمتر از 5 روز با سن پيشتر تعيين شده اختلاف داشته باشد ، همان ريسك قبلي مورد قضاوت قرار مي گيرد. در صورتي كه سن جنين بيش از 5 روز با سني كه ريسك براساس آن محاسبه شده اختلاف داشته باشد ، لازم است سن بارداري جديد به آزمايشگاه اطلاع داده شود تا نتايج با سن بارداري مجدداً مورد بررسي قرار گيرد و ريسك جديد مطالعه شود. اگر ريسك جديد نرمال باشد ، بررسي بيشتر لازم نيست اما اگر ريسك همچنان بالا باشد انجام مشاوره ژنتيك و تست هاي تشخيصي به بيمار توصيه مي گردد. اگر در سونوگرافي مشخص شود كه بيمار زودتر از هفته 14 بارداري مراجعه كرده است ، نتايج غير قابل قبول بوده و بايستي نمونه مجدد پس از هفته 14 بارداري گرفته شود و نتايج جديد مورد تفسير قرار گيرد ؛ و اگر بيمار پس از 22 هفتگي جنين مراجعه كرده باشد جواب تست غير قابل قبول بوده و انجام تست كوآد ماركر براي اين مادران بي حاصل است. در اين موارد انجام سونوگرافي براي بررسي ماركرهاي سونوگرافي سندرم داون پيشنهاد مي گردد.

در صورتي كه ريسك مادري با در نظر گرفتن تمام موارد فوق همچنان بالا باشد ، تكرار آزمايش به هيچ عنوان توصيه نمي شود و در صورتي كه آزمايش پس از مدتي تكرار شود ، هر كدام كه ريسك بالاتري را نشان دهد معتبر است و بايد مورد قضاوت قرار گيرد.

پي گيري نتايج NTDs

95% جنين هاي مبتلاء به NTDs در خانواده هايي متولد مي شوند كه هيچ سابقه اي از NTDs در  آنها وجود ندارد. در صورتي كه AFP MOM برابر با 5/2 (برابر ريسك 1:100( به عنوان ريسك تفكيك كننده تعيين شود ، نرخ تشخيص AFP برابر NTDs حدود 90% با 5% مثبت كاذب خواهد بود.

اگر ريسك NTDs كمتر از ريسك تفكيك كننده (1:100  باشد ، مي توان گفت غربالگري NTDs پايان پذيرفته است. در صورتي كه AFP MoM مادري بيش از 5/2 باشد (ريسك بيشتر از 1:100)‌بررسي سونوگرافي براي تعيين سن دقيق جنين ، زنده بودن و تعداد جنين ها توصيه مي شود و همزمان ماركرهاي سونوگرافي NTDs (آننسفالي ، نقص هاي كرانيال ، نقص هاي ستون مهره اي ) مورد بررسي قرار مي گيرد. در بسياري از موارد تخمين كمتر از واقع سن جنين باعث افزايش كاذب ريسك NTDs مي شود. در چنين مواردي پس از تعيين سن دقيق جنين ،‌ از آزمايشگاه درخواست مي شود تا مجدداً ريسك را با توجه به سن جديد تعيين شده محاسبه كند. اگر مادر زودتر از هفته چهاردهم بارداري مراجعه كرده باشد ، نمونه مجدد پس از چهارده هفتگي جنين گرفته مي شود.

در مواردي كه AFP MoM بين 5/2 تا 5/3 باشد ، تكرار اندازه گيري AFP پس از يك هفته كمك زيادي به تشخيص مادراني كه واقعاً‌ در معرض ريسك بالا هستند ،

مي كند ؛ در صورتي AFP MoM نمونه مجدد به زير 2 رسيده باشد غربالگري NTDs پايان پذيرفته و نتيجه نرمال ريسك است و در صورتي كه AFP MoM نمونه مجدد همچنان بالا باشد ، لازم است تا اقدامات بعدي براي تشخيص صورت پذيرد. در صورتي كه AFP MoM بيش از 5/3 باشد نيازي به تكرار مجدد AFP نيست و اقدامات تشخيصي انجام مي شود.

اقدامات تشخيصي بري NTDs ،  شامل آمنيوسنتز و اندازه گيري AFP مايع آمنيوتيك است. در صورتي كه AFP مايع آمنيوتيك بالا باشد اندازه گيري استيل كولين استراز بر روي همان نمونه انجام مي شود. پس از اطمينان از عدم آلودگي نمونه به خون ، وجود اين آنزيم در معرض بودن بافت عصبي و يا نقص هاي جنيني باز را تأييد مي كند.

از آنجا كه گاه NTDs با آنوپلوئيدي همراه است بعضي مراجع توصيه مي كنند در صورتي كه سطح AFP سرمي و مايع آمنيوتيك هر دو بالا باشد حتي اگر استيل كولين استراز مايع آمنيوتيك منفي باشد ، كاريوتايپينگ براي تشخيص اختلالات كروموزومي بر روي مايع آمنيوتيك انجام شود.

گاهي بي هيچ توضيحي سطح AFP سرمي بالا است. مطالعات متعددي نشان داده اند كه افزايش غير قابل توضيح  AFP سرمي معمولاً‌ پيشگوي نتايج ضعيف بارداري است . اين نتايج شامل وزن پايين نوزاد هنگام تولد ، پارگي جفت و مرگ جنين است.

پي گيري نتايج تريزومي 18 :‌

بر خلاف تريزومي 21 و NTDs ، اشتباه در تخمين سن بارداري باعث افزايش كاذب ريسك تريزومي 18 نمي شود ؛‌از اين رو بررسي مجدد سن بارداري به دنبال ريسك بالا ضرورتي ندارد. هر گاه ريسك تريزومي 18 بيش از 1:100 باشد ابتدا مشاوره ژنتيك و بررسي سونوگرافيك جنين از نظر ماركرهاي مرتبط انجام مي شود و سپس آمنيوسنتز براي بررسي كروموزومي و تشخيص تريزومي 18 صورت مي پذيرد.

REFERENCES

1. Taheri Amin MM, et al. Gamete Scientific Bulletin. Vol 2, No.5 Summer 2004.

2. Evans Ml, et , al , Prenatal Diagnosis. McGraw Hill 2006 ; pp :  277-85.

3- Couninghaw FG, et al. Williams Obstetrics. McGraw Hill 2005;pp:318-30

4- Haddow JE, et al. New Engl.J.Med. 1994; 330(16): 1114-18.

5- Smith-Bindman, et al. JAMA 2001;288(8): 1044-55.

6- ACOG Practice Bulletin. Obstet. Gynecol. May 2001;97(5): suppl 1-12.

7- Marteau TM, et al. Prenat. Diag. 2000;20: 714-18.

8- NCCLS guideline for Down’s Syndrome Screening Tests,2004.