چربی های مغذی و توسعه شبکه مغزی

پروفسور محمد حسین سلطان زاده

استاد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

متخصص کودکان ونوزادان

طی دوره بالینی عفونی از میوکلینیک آمریکا

www.ProfessorSoltanzadeh.com

خلاصه :

مغز و شبکیه چشم غنی از اسیدهای چرب غیر اشباع بلند زنجیر (LCPs)  می باشند. اسید دوکوزاهگزانوئید C22:6 , n-3) DHA;) نشان داده که تاثیرات اختصاصی در توسعه مغزی و شبکیه چشم انسان بر عهده دارد. استفاده از n-3 LCPs در تغذیه نوزادان نارس و طبیعی موجب افزایش پاسخ های الکتریکی شبکیه به محرکهای نوری و بلوغ و تیزبینی سیستم بینایی  که وابسته به بخش قشری مغز می باشد شده و آثارمشابه تغذیه با شیر مادر را در این کودکان ایجاد می کند.حتی امروزه بر این باورند که مصرف LCPs در کهنسالی می تواند در سلامت ذهن وبالا بردن قدرت شناخت افراد مسن بسیار موثر باشد. مطالعات متعدد نشان می دهند که افزایش مصرف روغن ماهی و n-3 LCPs موجب کاهش بروز زوال عقل در افراد می شود. مطالعات و نشانه ها موید این مطلب است که n-3 LCPs موجب  مهار سنتز تری گلیسریدهای کبدی و تعدیل عملکرد ایکوزانوئیدها ، ایجاد ریلکسیشن عروقی و کاهش واکنش های التهابی و تجمع پلاکتها می شوند. این مقاله به نقد و بررسی اثر LCPs بر توسعه شبکه مغزی و مکانیسم های مربوطه می پردازد.

مقدمه :

امروز کاملا روشن است که اسیدهای چرب بلند زنجیر غیر اشباع (LCPs) به منظور توسعه شبکه مغزی و شبکیه چشم ، ضروری و حیاتی می باشند. استفاده از n-3 LCPs در تغذیه نوزادان نارس و طبیعی موجب افزایش پاسخ های الکتریکی شبکیه به محرکهای نوری و بلوغ و تیزبینی سیستم بینایی  که وابسته به بخش قشری مغز می باشد شده و آثارمشابه تغذیه با شیر مادر را در این کودکان ایجاد می کند(1). نتایج برخی مطالعات در کودکان جوان نشانگر این است که توسعه سیستم عصبی و افزایش قدرت بینایی این افراد با مصرف n-3 LCPs در سنین اولیه رشد ، رابطه مستقیم دارد (2). مکانیسم های عملکردی n-3 LCPs بسیار پیچیده است و شناخت این مکانیسم ها به آهستگی صورت می گیرد. این مقاله به مطالعه و بررسی مکانیسم آثار مفید n-3 LCPs بر توسعه شبکه مغزی می پردازد. این موضوع را می توان تحت سه مقوله گوناگون بررسی کرد : آثار غشایی ، تعدیل تولید ایکوزانوئیدها و تاثیر بر فاکتورهای عصبی و جلوگیری از مرگ سلولهای عصبی.

آثار غشایی :

یکی از مهمترین آثار غشایی اسید دوکوزاهگزانوئیک (DHA)  ، نقش آن در پروسه هدایت پیامهای گیرنده نوری است.در سال 1996 ، لیتمن و میشل گزارش کردند که LCPs موجود در مولکولهای فسفولیپید غشایی ، نقش بسیار مهمی در فعال سازی رودوپسین دارند (3). رودوپسین یک پروتئین غشایی در بخش خارجی غشاهای دیسک شبکیه است که 90% ساختار و عملکرد پروتئینی را به عنوان گیرنده نوری در اتصال با پروتئین G در این ناحیه بر عهده دارد. تغییر ساختاری رودوپسین در اثر تحریکات نوری ، آغازگر یک سری واکنشهای بیوشیمیایی است که نهایتا منجر به افزایش فعالیت فسفودی استراز و کاهش گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) که بسته شدن کانالهای سدیمی در غشای گیرنده های نوری دیسک شبکیه را بر عهده دارند ، می شود. در نتیجه این واکنشها ، یک هایپر پولاریزاسیون رخ خواهد داد که موجب افزایش شارژ منفی غشای پلاسما شده که در نهایت با یک دیپلاریزاسیون همراه خواهد بود. ترکیب اسیدهای چرب غشایی بر توانایی فوتونها در تبدیل رودوپسین به فرم فعال موثر هستند.فعال شدن رودوپسین در پاسخ به نور شامل تبدیل متارودوپسین 1 به متارودوپسین 2 می باشد.    

تعدیل تولید ایکوزانوئیدها :

دومین مکانیسم تاثیرگذار LCPs بر عملکردهای فیزیولوژیک گوناگون از طریق نقش آنها در تولید ایکوزانوئیدهای گوناگون معنا پیدا می کند. آنزیم های فوسفولیپاز ، اسید آراشیدونیک (20:4 n-6; AA) و ایکوزانوئید اسید (20:5 n-3;EPA) را از چربی های غشایی آزاد کرده و از طریق عملکرد آنزیم های سیکلواکسیژناز یا لیپواکسیژناز ، ایکوزانوئیدها شکل می گیرند. پروستوگلاندین ها ، پروستاسیکلین ها ، ترومبوکسانها و لوکوترینهای مشتق شده از LCPs نقش کلیدی در تعدیل التهابات ، آزادسازی سایتوکین ها ، پاسخهای ایمنی ، تجمع پلاکتها ، واکنش پذیری عروقی و پدیده ترومبوز و آلرژی دارند. تعادل بین AA و EPA در غشاهای بیولوژیک تا حدودی از منابع غذایی تامین شده و نسبت اسیدهای چرب n-6 به n-3 در ترکیب فسفولیپیدها ، تعدیل کننده حالت تعادل بین پروستانوئیدهای سری 2 مشتق شده از AA و سری 3 مشتق شده از EPA می باشند. ایکوزانوئیدهای سری 2 موجب بروز التهاب و تجمع پلاکتها شده و پاسخهای ایمنی را فعال می سازند. در مقابل پروستانوئیدهای سری 3 تمایل به بهبود این آثار دارند (4) .

عوامل نوروتروف و مرگ برنامه ریزی شده :

DHA تاثیر زیادی بر عوامل نوروتروف گوناگون دارد. سلولها در انزوا و به تنهایی توانایی ادامه حیات را ندارند.سلولهای مجاور با تولید فاکتورهای رشد اتوکرین و پاراکرین در بلوغ سلولی و بافتی شرکت می کنند. این هورمونهای پلی پپتید ، فاکتورهای تغذیه ای (تروفیک) هم نامیده می شوند که در سلولهای هدف با تحریک گیرنده های غشای سلولی ، پاسخهای با واسطه تیروزین کیناز را فعال کرده و از این طریق بر بسیاری از عملکردهای بیولوژیک از قبیل بقای سلولی ، تکثیر ، توقف رشد ، تمایز و مرگ برنامه ریزی شده سلولی (آپوپتوز) اثرگذار خواهند بود. در محیط کشت سلولی ، سلولها به یکسری از فاکتورهای رشد موجود در سرم خون جنینی گوساله یا گاو نیاز دارند که عدم حضور این فاکتورها موجب مرگ برنامه ریزی شده سلولی می شود. آپوپتوز سلولی یک پروسه بسیار دقیق و برنامه ریزی شده می باشد که برای سلامت اورگانها و بافتها بسیار ضروری است. در واقع آپوپتوز سلولی حافظ تعادل بین رشد و مرگ سلولها است که این موضوع در جریان رشد و توسعه سلولی از اهمیت شایانی برخوردار است. در طول زندگی جنینی، سیستم عصبی توسط انواع گوناگونی از سلولها شکل می گیرد که برخی از این سلولها دچار مرگ برنامه ریزی شده (آپوپتوز) می شوند. به عنوان مثال ، پس از تولد ، برآمدگیهای آکسونی از راست و چپ هسته های زانویی خارج شده و با الگویی بسیار پیچیده به نورونها در راست و چپ بخش قشری اکسیپیتال (پس سر) متصل می شوند و بخش های ساختاری سیستم بینایی را شکل می دهند. سلولهای بخش قشری که به هر علت توانایی برقرای سیناپس عصبی با برآمدگیهای آکسونی را پیدا نمی کنند ، در نهایت دستخوش مرگ برنامه ریزی شده سلولی می شوند (5). آپوپتوز سلولی از طریق بیان دقیق و منظم ژنهای گوناگون صورت می گیرد. این ژنها را می توان در دو دسته اصلی طبقه بندی کرد : ژن های تنظیم کننده که در واقع خانواده بزرگی از پروتئینهای ساختاری متعلق به خانواده Bcl-2  و caspases را در بر می گیرند. Caspases شامل آنزیمهای پروتئاز آسپارتیک است که در مرحله تخریب نهایی پروتئینهای کلیدی به کار رفته و نهایتا موجب مرگ سلولی می شوند. شواهد اخیر نشانگر آن است که DHA می تواند مرگ برنامه ریزی شده سلولهای عصبی را مهار کرده و یا اصلاح کند. به عنوان مثال ،کشت سلولهای شبکیه چشم موشهای صحرایی تازه متولد  شده در محیط کشت حاوی DHA موجب بقا و تمایز این سلولها به گیرنده های نوری می شود. این در حالی است که رشد سلولهای شبکیه چشم در محیط کشت فاقد DHA ، توسعه محدود بخش خارجی گیرنده های نوری و نهایتا مرگ برنامه ریزی شده سلولی را به همراه دارد(6).لذا استفاده از DHA در فرمولاها از مرگ گیرنده های نوری جلوگیری به عمل می آورد (7). علاوه بر این یک اثر ضد آپوپتوزی DHA در مدل سلولهای HL-60 همراه با اسفینگوزین به عنوان عنصر القائی آپوپتوز سلولی گزارش شده است. این موضوع همچنین با افزایش و استری شدن DHA در فوسفولیپیدها در ارتباط است (8). ظاهرا اثر ضد آپوپتوزی ، نیازمند تلفیق DHA با فوسفولیپیدها می باشد ، اما مکانیسم دقیق این فرایند هنوز نامشخص است. کیم و همکاران نشان دادند که DHA می تواند از مرگ سلولی نورونهای 2A که در اثر فقر و قحطی مواد مغذی سرمی دچار آپوپتوز می شوند جلوگیری به عمل آورد. در این مورد ، نقش ضد آپوپتوزی DHA به طور اختصاصی با تراکم و انباشتگی DHA در فسفاتیدیل سرین  (PS) مرتبط است. در حقیقت ، PS نقشی  کلیدی در اثر ضد آپوپتوزی DHA بر عهده دارد. تنظیم بیان ژن توسط LCPs در سطح رونوشت برداری رخ می دهد که این امر با میانجگری عوامل رونوشت برداری که به عناصر تنظیم کننده cis (موجود در بافت هدف) متصل هستند ، انجام می شود. این عوامل رونوشت برداری که توسط اسیدهای چرب فعال می شوند به خانواده بزرگی از گیرنده های مغزی که واسط عملکرد ویتامین D ، هورمونهای استروئیدی و تیروئیدی می باشند ، تعلق دارند. دو نوع عامل رونوشت برداری در ارتباط با اسیدهای چرب غیر اشباع بلند زنجیر (PUFAs) وجود دارد : یکی PPAR و دیگری تحت عنوان عامل مغزی کبدی 4α . مطالعات اخیر ، تعدادی فعال کننده پروتئینی که نقشی اساسی در تنظیم فرایند رونوشت برداری داشته و اثر متقابل بر گیرنده های مغزی دارند را شناسایی کرده اند.  شکل محل اتصال این فعال کننده های پروتئینی در گیرنده های مغزی وابسته به لیگاند است.

تاثیرات در طول توسعه مغزی :

تعداد بسیار زیادی از شواهد موید این مطلب هستند که اسیدهای چرب ضروری ، خصوصا

n-3 LCPs برای توسعه و رشد مغزی انسان حیاتی می باشند. در واقع ، غلظتهای بالای n-3 LCPs از قبیل DHA در بخش قشری مغز و شبکیه چشم ، بیانگر اهمیت زیاد این چربی ها می باشد : بخش قابل توجهی از وزن خشک مغز انسان را چربی ها تشکیل می دهند، به طوری که 22% بخش قشری مغز و 24% بخش سفید مغز را فسفولیپیدها شکل می دهند. در حالی که طبیعت و غلظت پروتئینها در مغز با کد ژنتیکی مشخص می شود ، ترکیب اسیدهای چرب فسفولیپیدهای مغزی از طریق رژیم غذایی قابل تعدیل می باشد(10 و 11 ) که این موضوع اهمیت رژیم غذایی کافی در طول دوران زندگی به منظور حفظ ترکیب فسفولیپیدهای مغزی در شرایط اپتیمم را نشان می دهد.

تاثیرات در طول پیر شدن مغز :

با پیر شدن و افزایش سن مغز ، میزان DHA در بافت مغزی کاهش می یابد(13). به نظر می رسد که این تغییرات وابسته به سن با تغییرات عملکرد سیستم عصبی همراه است. به عنوان مثال ، موشهای صحرایی که از رژیم غذایی حاوی مقادیر کم DHA استفاده کرده اند ، نواقص فاحشی را در عملکرد قوه شناسایی تجربه می کنند(14). شواهد بیانگر اهمیت مصرف مقادیر کافی n-3 LCP به منظور عملکرد مناسب قوه شناسایی در طول زندگی آتی انسان می باشد. تحقیقات نشان می دهد که مصرف بالاتر ماهی و n-3 LCP کاهش خطر اختلال حواس را به همراه دارد(15). مطالعات بر روی افراد کهنسال بیانگر این است که مصرف هر چه بیشتر ماهی احتمال زوال عقل در این افراد را کاهش می دهد(16 و 17). مکانیسم هایی که بتوانند این آثار را به طور کامل شرح دهند ، هنوز شفاف نمی باشند. آثار EPA در مهار سنتز تری گلیسریدهای کبدی و تعدیل عملکرد ایکوزانوئیدها به منظور ایجاد ریلکسیشن عروقی ، کاهش پروسه های التهابی و کاهش تراکم پلاکتها ، حیاتی به نظر می رسد(18). این اعمال و آثار ممکن است به عنوان مثال در کاهش بروز انفارکتوس های کوچک مغزی که به طور مستقیم در کاهش قوه شناسایی فرد موثر هستند سهیم باشند(19 و 20). در رابطه با مکانیسم های محافظت کننده عصبی n-3 LCPs ، سر نخهای بیشتر در مطالعه بر روی موشهای مسنی که دچار سکته ایسکمیک شده بودند انجام شد که موید آثار مثبت DHA بر دو دسته از عوامل اصلی آسیب زننده عصبی (پروکسیداسیون چربی و نفوذ لوکوسیت ها) به دنبال بروز سکته می باشند. این دو عامل قویا توسط یک دوکوزانوئید بدیع و مشتق شده از DHA تحت عنوان

(10-17S-docosatriene, neuroprotectin D1) مهار می شوند.

نتیجه گیری :

با توجه به تاثیرات بسیار مثبت LCPUFAS بر حفظ سلامتی که در این مقاله نیز به بررسی برخی از مکانیسم های اثر سلولی – مولکولی آنها پرداخته شد  ، این عناصر جزء عناصر نیمه ضروری طبقه بندی می شوند که حضورشان در تکامل شبکه مغزی و شبکیه چشم بسیار حائز اهمیت می باشد. با توجه به اهمیت عملکردی این عناصر ، امید بر آن است که در کشور ما ایران هم بتوان با بهره گیری از این عناصر در ترکیب فرمولاها شرایط رشد مناسب مغزی و بینایی را برای نسل آینده فراهم ساخت.